Το 1932 μετά των χωρισμό το γονιών του εγκαθίσταται με τη μητέρα και την αδελφή του στην Αθήνα. Ήδη από τεσσάρων ετών στη Ξάνθη είχε αρχίσει μαθήματα πιάνου , βιολιού και ακορντεόν.
Στα δύσκολα χρόνια της κατοχής και της απελευθέρωσης, εργάστηκε ως φορτοεκφορτωτής στο λιμάνι του Πειραιά, παγοπώλης στο εργοστάσιο του Φιξ, υπάλληλος στο φωτογραφείο του Μεγαλοοικονόμου και βοηθός νοσοκόμος στο 401 Στρατιωτικό Νοσοκομείο.
Συγχρόνως αρχίζει ανώτερα θεωρητικά μαθήματα μουσικής με τον Μενέλαο Παλλάντιο, σημαντική μορφή της ελληνικής εθνικής μουσικής σχολής, και σπουδές Φιλοσοφίας στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, τις οποίες ποτέ δεν ολοκλήρωσε.
Την εποχή εκείνη γνωρίζεται με καλλιτέχνες και διανοούμενους (Γκάτσος, Σεφέρης, Ελύτης, Τσαρούχης, Σικελιανός) της γενιάς του μεσοπολέμου, οι οποίοι θα συμβάλλουν ουσιαστικά στη διαμόρφωση των προσανατολισμών και της σκέψης του. Με το Νίκο Γκάτσο γνωρίστηκαν το 1943 και παρέμεινε μέχρι το τέλος της ζωής του , ο μεγάλος δάσκαλος και ο ακριβός φίλος.
Η πρώτη του εμφάνιση στα μουσικά πράγματα της χώρας γίνεται το 1944 με τον «Τελευταίο Ασπροκόρακα» του Αλέξη Σολωμού στο Θέατρο Τέχνης του Κάρολου Κουν. Η συνεργασία του με το Θέατρο Τέχνης θα διαρκέσει 15 χρόνια, με μουσικές για παραστάσεις όπως: «Γυάλινος Κόσμος» (1946), «Αντιγόνη» (1947), «Ματωμένος Γάμος» (1948), «Λεωφορείον ο Πόθος» (1948), «Ο θάνατος του Εμποράκου» (1949) κ.ά.
Από το 1950 αρχίζει να γράφει μουσική για αρχαίες τραγωδίες και κωμωδίες. Ο Μάνος Χατζιδάκις έχει «ντύσει» μουσικά την Ορέστεια, τη Μήδεια, τις Βάκχες, τις Εκκλησιάζουσες, τη Λυσιστράτη, τον Πλούτο, τις Θεσμοφοριάζουσες, τους Βατράχους και τις Όρνιθες.
Το 1959 παρουσιάζει στο αθηναϊκό κοινό τον Μίκη Θεοδωράκη, ενορχηστρώνοντας και ηχογραφώντας ο ίδιος το έργο του «Επιτάφιος» με τη Νάνα Μούσχουρη.ε τη Μελίνα Μερκούρη
Μεγάλο κεφάλαιο αποτελούν και οι μουσικές που συνέθεσε για σπουδαίες ταινίες του ελληνικού και του διεθνούς κινηματογράφου. Αναφέρουμε ενδεικτικά την «Κάλπικη Λίρα» (Γ. Τζαβέλλα 1954), τη «Στέλλα» (Μ. Κακογιάννη, 1955), το «Δράκο» (Ν. Κούνδουρου, 1956), το «America-America» (Ελ. Καζάν, 1962), «Sweet Movie» (Ντ. Μακαβέγιεφ, 1974), κ.ά.
Το 1960 κερδίζει το βραβείο Όσκαρ για το τραγούδι «Τα παιδιά του Πειραιά» από την ταινία του Ζιλ Ντασέν «Ποτέ την Κυριακή», τραγούδι το οποίο θα συμπεριληφθεί στα δέκα εμπορικότερα του 20ού αιώνα.
Πνεύμα ανήσυχο, ο Μ. Χατζιδάκις χρηματοδοτεί το Διαγωνισμό Πρωτοποριακής Σύνθεσης «Μάνος Χατζιδάκις» του Τεχνολογικού Ινστιτούτου Δοξιάδη. Το βραβείο απονέμεται στον Ιάννη Ξενάκη, άγνωστο τότε στο ελληνικό κοινό.
Το 1966 ο Μάνος Χατζιδάκις πηγαίνει στις ΗΠΑ, όπου ανεβάζει στο Μπρόντγουεϊ με τον Ζιλ Ντασέν και τη Μελίνα Μερκούρη τη θεατρική διασκευή του «Ποτέ την Κυριακή» με τον τίτλο «Illya Darling», όπου και θα παραμείνει μέχρι το 1972. Η μουσική του αντίληψη θα επηρεαστεί σημαντικά από την pop music.
Το 1975 αρχίζει η χρυσή εποχή του «Τρίτου». Γίνεται διευθυντής του κρατικού ραδιοσταθμού «Τρίτο Πρόγραμμα» (1975-81) τον οποίο, σε συνεργασία με μια ομάδα νέων και ταλαντούχων δημιουργών, γίνεται σημείο αναφοράς.
Το 1989-93 ιδρύει την «Ορχήστρα των Χρωμάτων», για να παρουσιάσει «πρωτότυπα προγράμματα που συνήθως δεν καλύπτονται από τις συμβατικές συμφωνικές ορχήστρες», την οποία διηύθυνε μέχρι το τέλος της ζωής του. Η Ορχήστρα των Χρωμάτων με μαέστρο τον Χατζιδάκι έδωσε 20 συναυλίες και 12 ρεσιτάλ ελληνικού και διεθνούς ρεπερτορίου με Έλληνες και ξένους σολίστ.
Μοναδικός, ιδιοφυής και αεικίνητος, ο Μάνος Χατζιδάκις «έφυγε» από κοντά μας στις 15 Ιουνίου 1994.
Προσπάθησα όλον το καιρό που μέναμε στην Ξάνθη να γνωρίσω σε βάθος τους γονείς μου και να εξαφανίσω την αδελφή μου. Δεν τα κατάφερα και τα δύο. Έτσι μετακομίσαμε το '32 στην Αθήνα όπου δεν στάθηκε δυνατόν να λησμονήσω την αποτυχία μου.
Το '66 βρέθηκα στην Αμερική. Έμεινα κι έζησα εκεί κάπου έξι χρόνια, τα χρόνια της δικτατορίας, για λόγους καθαρά εφοριακούς - ανεκαλύφθη πως χρωστούσα τρεισήμισι περίπου εκατομμύρια στο δημόσιο. Όταν εξόφλησα το χρέος μου επέστρεψα περίπου το '72 και ίδρυσα ένα καφενείο που το ονομάσαμε Πολύτροπον, ίσαμε τη μεταπολίτευση του '74, όπου και τόκλεισα γιατί άρχιζε η εποχή των γηπέδων και των μεγάλων λαϊκών εκτονώσεων. Κράτησα την ψυχραιμία μου και δεν εχόρεψα εθνικούς και αντιστασιακούς χορούς στα γυμναστήρια και στα γεμάτα από νέους γήπεδα. Κλείνοντας το Πολύτροπο είχα ένα παθητικό πάλι της τάξεως περίπου των τρεισήμισι εκατομμυρίων - μοιραίος αριθμός, φαίνεται, για την προσωπική μου ζωή.
Α δ ι α φ ο ρ ώ... για την δόξα. Με φυλακίζει μες στα πλαίσια που καθορίζει εκείνη κι όχι εγώ.
Π ι σ τ ε ύ ω... στο τραγούδι που μας αποκαλύπτει και μας εκφράζει εκ βαθέων, κι όχι σ' αυτό που κολακεύει τις επιπόλαιες και βιαίως αποκτηθείσες συνήθειές μας.
Π ε ρ ι φ ρ ο ν ώ... αυτούς που δεν στοχεύουν στην αναθεώρηση και στην πνευματική νεότητα, τους εύκολα «επώνυμους» πολιτικούς και καλλιτέχνες, τους εφησυχασμένους συνομήλικους, την σκοτεινή και ύποπτη δημοσιογραφία καθώς και την κάθε λογής χυδαιότητα.
Έτσι κατάφερα να ολοκληρώσω την τραυματισμένη από την παιδική μου ηλικία προσωπικότητα, καταλήγοντας να πουλώ «λαχεία στον ουρανό» και προκαλώντας τον σεβασμό των νεωτέρων μου μια και παρέμεινα ένας γνήσιος Έλληνας και Μεγάλος Ερωτικός".